[스크랩] 철(Fe)을 이용하여 산화스트레스를 유발함으로써, 종양세포의 사멸을 유도

림프종의 새로운 치료전략: 철(Fe)을 이용하여 산화스트레스를 유발함으로써, 종양세포의 사멸을 유도.

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-03-12

암세포는 신속히 증식하기 위하여 빈번히 세포분열을 하는데, 그러기 위해서는 끊임없이 많은 에너지를 필요로 한다. 또한 암세포는 엄청난 대사속도를 감당하기 다량의 미량영양소[micronutrients: 체내에 아주 조금 존재하지만, 생명유지에 필수적인 비타민, 혹은 무기질 등을 뜻한다. 이에 비해 다량영양소(macronutrients)란 말은 탄수화물, 지방, 단백질 등의 주요 영양소를 가리킨다.]를 필요로 하는데, 그 중에서 대표적인 것은 철분(Fe)이다. 그러나 암세포는 혹독한 대가를 치러야 하는데, 세포 안에 고농도의 철이 축적되면 유해한 프리라디칼(free radicals)이 생성될 수 있다. 암세포는 철분의 독성으로부터 자신을 보호하기 위하여, 유리철(free iron)을 철저장단백질(ferritin)에 결합시킴으로써 불활성화시킨다. 세자리병(Sezary`s disease)은 피부에 발생하는 공격성이 매우 강한 T세포 림프종(cutaneous T cell lymphoma)인데, 현재 마땅한 치료법이 별로 없는 실정이다. 독일 만하임 대학병원과 독일 암연구센터(DKFZ)의 연구진은 Cancer Research 최근호에 실린 논문에서, 세자리병의 새로운 치료방법을 개발하였다고 발표하였다. 연구진은 분자생물학적 기법을 이용하여 림프종 세포의 철저장단백질의 일부를 차단하는 데 성공하였으며, 이로 인하여 암세포 안에서는 비결합성 유리철(free, non-bound iron)이 증가하고, 이는 프리라디칼의 생성을 증가시켜 산화스트레스를 초래함으로써 암세포의 사멸을 유도할 수 있었다고 한다. 이에 반해 건강한 세포는 철의 농도가 낮기 때문에 철저장단백질을 차단하여도 별다른 영향을 받지 않았다고 한다. NF-κB의 신호전달경로에 문제가 생기면 백혈병 및 림프종 세포가 아폽토시스 저항성(apoptosis resistance)을 갖게 된다는 것은 이미 알려진 사실이다. 연구진은 "NF-κB의 이상이 어떠한 메커니즘을 통하여 암세포의 아폽토시스 저항성을 초래하는지", 그리고 "이 메커니즘을 저해하는 방법은 무엇인지"를 알아보기 위하여, 림프종세포에 구성적으로 활성화되어 있는 NF-κB를 저해한 다음 어떠한 일이 발생하는지를 관찰하였다. 그 결과 NF-κB의 저해는 페리틴의 중쇄(FHC: ferritin heavy chain)를 하향조절하여 세포 내의 유리철 농도를 상승시키고, 이는 다량의 ROS(reactive oxygen species)를 생성시키는 것으로 확인되었다. 연구진은 siRNA를 이용하여 FHC를 직접 하향조절해 보았는데, 그 결과 ROS 의존성 아폽토시스가 초래되어 악성 T세포를 사멸시킬 수 있었다. 또한 연구진은 N-Acetyl-L-cysteine, 글루타티온, 데스페리옥사민(desferrioxamine: 철킬레이트제)과 같은 항산화제를 투여한 결과 림프종세포의 아폽토시스를 효과적으로 차단할 수 있었는데, 이는 FHC의 하향조절에 의한 ROS의 증가가 림프종세포의 사멸을 초래하는 주요 매개체라는 것을 의미한다. 한편 연구진이 건강한 공여자로부터 채취한 T세포를 대상으로 하여 NF-κB를 저해한 결과 FHC가 하향조절되지 않았으며, 따라서 철의 농도상승과 아폽토시스가 발생하지 않은 것으로 나타났다. 마지막으로 연구진은, 설치류의 T세포 림프종 모델을 이용한 in vivo 실험에서, NF-κB를 저해하여 FHC를 하향조절하자 종양의 증식이 지연되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 FHC가 NF-κB의 신호전달경로 이상으로 인한 림프종을 치료할 수 있는 유망한 표적이라는 것을 시사한다. 연구진은 이번 연구에서 NF-κB를 저해함으로써 세포 내의 유리철 및 ROS 농도를 상승시켜 세포사멸(아폽토시스)을 유도하였는데, 이는 카스파제(caspases)나 기타 고전적 세포사멸수용체를 경유하지 않는 제 3의 아폽토시스 경로이다. 연구진은 선행연구를 통하여, 다른 림프종의 경우에도 이러한 전략이 통할 수 있다는 가능성을 이미 확인한 상태이다. 따라서 연구진은 「FHC의 하향조절에 의한 철의 선택적 유리(selective release of iron)」가 다양한 림프종을 치료할 수 있는 새로운 접근방법이 될 수 있는지를 타진하기 위해 후속연구를 계속 진행할 예정이다.

http://www.sciencedaily.com

출처 : 약사의 미래를 준비하는 모임

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