[스크랩] 지질 저하제 statin 혈중 농도 올라갈수록 근육을 파괴하는 원리

지질 저하제 statin 혈중 농도

 

 

 

 

 

 

올라갈수록 근육을 파괴하는 원리

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atorvastatin, Simvastatin 등 Statin계는 간에서만 작용하는 약이다

 

따라서 Statin계는 소장에서 흡수된 후

 

대부분이 간에서 활성화되어 콜레스테롤 합성 억제 작용을 한다

 

그리고 간에서 바로 담낭을 통해 배설되는 약물이다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

그러나 간에서 작용해야 할

 

Statin이나 Statin Acid나 Satin 대사물들이

 

간을 벗어나서 혈액 중에 이들 농도가 높아지면

 

그 농도 상승에 비례하여 근육이 파괴된다

 

Statin을 복용하는 매우 많은 자가

 

근육통, 근육허약 상태를 호소한다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

매우 드물지만 근육이 융해되어 신장이 파괴되면서 사망하는

 

근육 융해증 (Rhabdomyolysis) 같은 중증 부작용도 있다

 

이러한 중증도 Statjn계를 고용량 복용하면

 

1년 내에 120명 중 한 명은 발생한다

 

 

 

저용량을 사용해도

 

Statin을 간에서 쫓아내는 작용을 지닌

 

Amlodipin 같은 고혈압 약을 Statin과 동시에 복용하면

 

Statin 혈중 농도가 올라가서 중증 사태를 유발할 수 있다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

또한 Statin을 간에서 배출시키는 유전자 (SLCO 1B1)를 지닌 자는

 

이 유전자를 지니지 않은 자보다 4배나 근육 부작용이 발생한다

 

이 유전자를 두 개나 겹치기로 지닌 자는

 

근육 융해증이 17배나 더 발생한다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

어떤 원인이든지 근육 질환 발생 이유는

 

Statin의 혈중 농도가 증가하기 때문임이 입증된 것이다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

이는 영국 옥스퍼드팀이 12번 염색체에서

 

Statin계 부작용 유발 유전자 100여종을 명확히 밝혀내면서 확인된 것이며

 

미국 의사 지 (JAMA) 최신호를 통해 발표된 내용이다

 

 

 

 

 

여자가 남자보다

 

 

 

 

중증 근융해증 1년 내 발생 비율
남자	1
여자	1.6 배

 

 

 

 

 

 

 

노인에게 더 발생

 

 

 

 

중증 근융해증 1년 내 발생 비율
65세 이하	1
65세 이상	2.3배

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

신장 장애자에게 더 발생

 

 

 

 

 

중증 근융해증 1년 내 발생 비율
60ml/mn/1.73m2 이상	1
60ml/mn/1.73m2 이하	2.4배

 

 

 

 

복용 전부터 근육 허약자

 

 

 

 

 

중증 근융해증 1년 내 발생 비율
Creatinine (근육 파괴 지수)
85 umol/L(1 mg/dL)이하	1
85 umol/L(1 mg/dL)이상	2.5 배

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipine 등

 

 

 

Calcium 수용체 길항제 병용자

 

 

 

 

 

중증 근융해증 1년 내 발생
Amlodipin 등
병용 안한 자	1
동시 병용 자	2.7 배

 

 

 

 

 

 

 

 

 

당뇨병자에게 더 많다

 

 

 

 

중증 근융해증 1년 내 발생 비율
당뇨병 아닌 자	1
당뇨병 인자	1.2-.2.3 배

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5%-10% 가 근육통 발생

 

 

 

 

 

Statin 복용자 중 5-10%가

 

근육통, 근육 허약증을 경험하고 있다

 

근육이 녹아 내리면서 사망하는

 

근육 융해증(Rhbaodomyolysis)은

 

Statin 복용 허용량 중 최고 용량을 복용하는 경우

 

1년 내에 10,000명중 1명 꼴로 발생한다

 

 

 

 

 

복용 1년 내 발생
	고용량 복용	저용량 복용
중증 근융해증	123명중 1명	10,064명중 1명
근육통, 근육 허약	5-10% 발생

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

근육 질환 발생자의 유전자

 

 

 

 

Statin 을 복용하여 근육이 녹아 내리는 중증 부작용을 지닌 자 중

 

Statin 부작용 유전자를 지닌 자는 60% 이다

 

유전자를 지닌 자의  부작용 발생 위험율은 4배나 증가한다

 

 

 

근육 질환 발생 유전자 (SLC 1B1 Rs4363657)_
	지닌 자	없는 자
근융해증 발생 위험율	0.46	0.13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Statin 부작용 발생 유전자의 기능

 

 

 

 

Statin계의 근육 부작용을 일으키는 유전자는

 

Statin을 간에 배출시키는 작용을 한다

 

즉

 

간에 Statin 을 머물게 하는 효소 (OATP 1B1) 생성을 억제한다

 

 

부작용은 복용 중단하면 없어진다

 

Statin계의 근육 부작용은 혈중 농도가 증가할수록

 

증가하는 부작용이므로

 

복용을 중단하면 부작용은 감소하며 사라진다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Staitn을 처방해야 하는 이유

 

 

 

 

Statin계는 저용량이든 고용량이든

 

모든 Statin계 약물이 충분한 LDL 저하 작용을 발휘한다

 

LDL 40mg/dL 저하시킬 때마다

 

심장마비, 뇌졸중 발생을 20%씩 억제한다

 

이만한 약물은 현재 존재하지 않는다

 

따라서 Statin은 근육 부작용 발생을 억제하면서 사용해야 하는 악물이다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

고혈압자는 지질 저하제를 복용해야

 

 

 

 

고혈압과 동맥 경화는 악순환적 동반 병태이다

 

따라서 Amlodipin 이나 Losartan 같은

 

항압제와 Statin 게를 복합 처방하는 처방이 급증하고 있다

 

 

그러나 이러한 항압제들은 동시 복용하면

 

Statin을 간에서 혈중으로 배출시키게 된다

 

따라서 Statin 복용한 후 3-4시간 후 항압제를 복용해야 한다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

혈중 농도 올라가면

 

근육 부작용 나타나는 원리

 

 

 

 

Statin계의 근육 부작용은

 

일종의 근육에 대한 독작용이다

 

콜레스테롤 합성 억제 작용과는 무관하다

 

혈액중의 Statin이

 

근육 세포막과

 

근육 세포내의 미토콘드리아와

 

근육 세포내의 칼슘 조절 창고(SR) 를 파괴하는 독작용을 발휘한다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

때문에 근육 세포내 칼슘의 과잉 수축이 근육통 (Myalgia)을 유발한다

 

근육 핵심 단백인 Myoglobin이 혈액 중으로 유리되어 나오는

 

근육 질환 (Myopath)으로 악화한다

 

악화되면 혈액중의 Myoglobin은 신장을 통해 여과 되면서

 

세뇨관을 심하게 파괴시켜 사망케 하는

 

근육 융해증(Rhabdomyolysis)을 일으킨다

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 [그림]  동물과 인간 근육 세포로 실험

(1)  Statin은 근세포막을 침투하면서 Na, K, Cl 통로 중 근세포 탄력을 유지하는

Chloride 이온 통로 방해하여 근세포의 수축 이완력을 약화시킨다

 

(2)  에너지 대사 Lactate/pyruvate 비율 증가시켜 유산 축적에 의한 통증을 유발 한다

(3)  mitochondria 내 에너지 생성 단계 (RC = Respiratory Chain) 중

complex-1 단계를 파괴하여 내막의 전기 전달 (탈분극 을 억제 ((Δψ)

(4)  미토콘드리아 막의 칼슘 통로 (Permeability transient pore (PTP)) 를 통해 칼슘 이온이 배출되는 것을 방해

 

(5) Na-Ca 교환 통로(NCE)를 방해하여 칼슘이 배출됨을 억제

(6) 미토콘드리아 내 칼슘 농도 증가하여 미토콘드리아 마비

(7) 칼슘 조절 창고(sarcoplasmic reticulum (SR)) 의 칼슘 유입문 (sarcoendoplasmic reticulum calcium pump=(SERCA)을 방해하여 세포질의 칼슘이 SR 내로 유입됨을 억제

 

(8) Statin 은 SR 의 칼슘 배출문 (ryanodine receptor =RyR1)을 직접 자극하여 다량이 칼슘을 세포질로 유리시킴

(9) 세포질에는 Calcium 파동(wave) 이 일어나고 근섬유는 과잉 수축하면서 통증을 유발

   

(10) 세포질(Cytosol)  내에 칼슘량이 증가하면 근섬유 단백이 분해되어 Myoglobin

이 혈중으로 유리

 

  (11) Myoglobin 은 적혈구 헤모글로빈에 해당하는 근육 속의 헤모글로빈이며 산소와 자유롭게 결합하여 근육 세포 내에 산소를 공급한다. 운동하면 Myoglobin 이 증가하므로 운동 능력이 증가한다

 

    (12) Statin 의 근육 독작용은 골격 근육세포에만 나타나며 혈관의 평활근, 심장 세포,

 간 세포 등에는 나타나지 않는다

[source]Current Opinion in Pharmacology 2008 Jun; 8(3):333-338.; new insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity Pascal Sirvent etc

 

 

 

[근거]

1)    JAMA. 2009;301(3):261-262.; Researchers Worry About

 Myopathy Risk for Patients Taking High-Dose Simvastatin;

Mike Mitka  .

2) New England Journal o fMedicine Volume 359:789-799 August 21, 2008

Number 8;  SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy —

A Genomewide Study: The SEARCH Collaborative Group SEARCH

Collaborative Group at the Clinical Trial Service Unit and Epidemiological

Studies Unit, University of Oxford

3) Current Opinion in Pharmacology 2008 Jun;8(3):333-338.;

New insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity

Pascal Sirvent etc; INSERM,; Universite Montpellier1; CHU Montpellier,

Service de Physiologie Clinique, Hopital Lapeyronie,  France

 

출처 : 베짱이의 글 모음

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메모 : STATIN 계 약물의 이상반응(횡문근 융해증)